>
威尼斯官方网站-威尼斯平台登录-威尼斯网站
做最好的网站

科学家揭示生物钟调控代谢新方式,RNA的变化有

- 编辑:威尼斯官方网站 -

科学家揭示生物钟调控代谢新方式,RNA的变化有

RNA携带DNA编码的指令片段以协调蛋白质的产生,这些蛋白质将在细胞中完成工作。但这个过程并不总是那么简单。对DNA或RNA的化学修饰可以改变基因的表达方式而不改变实际的遗传序列。这些表观遗传或上皮细胞的变化可以影响许多生物过程,如免疫系统反应,神经系统发育,各种人类癌症甚至肥胖。

着名华人科学家Nature发布表观遗传重大发现 发表在2月10日《自然》杂志上的一项新研究,描绘了可显着促进基因转换为蛋白质的一种小化学修饰。这一研究发现与近期其他的研究结果一起,为分子生物学“中心法则”增添了一个关键的新层面:表观转录组。

近日,南京农业大学动物科技学院教授王恬团队与芝加哥大学合作在《细胞—报告》上在线发表研究论文,揭示了生物钟调控代谢的新方式,拓展了人们对生物钟、m6ARNA甲基化修饰和代谢相互关系的认识。

威尼斯真人娱乐平台 1

论文的资深作者、芝加哥大学化学系教授、霍华德休斯医学研究所研究员何川说:“这一研究发现为我们进一步打开了通往一个全新生物学世界的窗口。这些修饰对于几乎所有的生物学过程都有着重要的影响。”

N6-甲基腺嘌呤是真核生物RNA上最丰富的一种转录后修饰,在基因表达、RNA剪切、mRNA运输与翻译等方面均发挥重要的调控作用。动态和可逆的m6A甲基化修饰广泛参与哺乳动物的发育、免疫、肿瘤生成和转移、干细胞更新、脂肪分化等生命过程。

大多数这些变化是通过甲基化发生的,甲基化是一种称为甲基的化学分子被添加到DNA或RNA分子中的过程。添加甲基的蛋白质被称为“作者”,可去除甲基的蛋白质是“橡皮擦”。为了使甲基化具有生物学效应,必须存在能够识别变化并与之结合的“读取”蛋白质。对哺乳动物中信使RNA的最常见修饰称为N6-甲基腺苷。它在神经系统中很普遍。它有助于协调几种神经功能,通过YTH蛋白家族的读取蛋白。

威尼斯真人娱乐平台,分子生物学的中心法则描述了遗传信息从DNA拷贝为临时的RNA“转录物”,后者为蛋白质生成提供指令的这一细胞信号通路。自FrancisCrick于1956年首次提出这一假设理论以来,科学家们已发现了大量调控这一过程的DNA和蛋白质修饰。

在该研究中,研究人员将小鼠肝脏生物钟基因Bmal1特异性敲除,发现小鼠肝脏脂代谢异常,mRNA的m6A水平升高,并且失去昼夜节律性,同时调控肝脏脂代谢的重要基因PPARα的m6A修饰升高,提示Bmal1影响m6A RNA甲基化修饰进而调控脂代谢相关基因的表达从而调节脂代谢。进一步研究证实,m6A RNA甲基化修饰可影响PPARα mRNA的稳定性和寿命,从而调控该基因的转录与翻译,并影响脂代谢。

在Nature发表的一项新研究中,来自芝加哥大学的科学家们展示了YTHdf1是YTH家族中特别认可m6A的成员,它在学习和记忆形成过程中发挥着重要作用。使用CRISPR / Cas9基因编辑工具敲除Ythdf1in小鼠,他们证明了它如何促进m6A修饰的信使RNA的反应学习活动和直接神经细胞刺激的翻译。“这项研究为我们未来对学习和记忆的理解打开了大门,”UCHicago的化学,生物化学和分子生物学John T. Wilson杰出服务教授,该研究的高级作者之一Chuan He博士说。“我们发现正常和敲除小鼠之间长期记忆和学习的差异,证明m6A甲基化通过Ythdf1发挥关键作用。”

然而直到近年,科学家们才将焦点放在特异靶向RNA步骤的动态修饰上来。2011年,何川的研究小组发现了第一个可以逆转最普遍的mRNA甲基化修饰:N6-甲基腺苷的RNA去甲基化酶,证明和DNA及蛋白质中看到的一样,添加和移除这一甲基可以显着影响这些信使RNA,并影响基因表达。随后,科学家们发现,动态及可逆的m6A甲基化修饰控制了大多数信使RNA的代谢和功能及蛋白质生成(Cell重大成果:改写教科书的遗传学新发现)。

2015年,他在Cell上发表了一项研究,展示了Ythdf1如何识别m6A修饰的mRNA并促进其向蛋白质的翻译。这项新研究进一步证明了这种翻译如何针对神经系统刺激而特异性增加。

在这项Nature新研究中,来自芝加哥大学和以色列特拉维夫大学的研究人员描绘了第二种功能性mRNA甲基化修饰:N1-甲基腺苷。像m6A一样,这种小化学修饰进化上保守且常见,存在于人类、啮齿类动物和酵母中。但它的定位及对基因表达的影响反映了一种新的表观转录组控制形式,表明了一个更大的细胞“控制面板”。

Hiling Shi是He实验室的研究生,他与中国上海理工大学和宾夕法尼亚大学的同事一起领导了这项新研究。小鼠在海马中表达更多的Ythdf1 mRNA,这是对空间学习和记忆至关重要的大脑的一部分。因此,研究人员对正常小鼠和没有Ythdf1的小鼠进行了几次实验,以测试对他们从经验中学习的能力的影响。在一个称为Morris水迷宫测试空间记忆的场景中,他们使用带有水下平台的水箱,鼠标可以站立以避免游泳。根据测试室中的视觉提示,小鼠有几次尝试来了解平台所在的位置。然后平台被删除。正常的小鼠在记住平台曾经的地方比击倒小鼠做得更好。

何川说:“发现m1A具有非常重要的意义,不仅因为其自身具有影响生物过程的潜力,并且它还证实了不止有一个功能修饰这一假说。有可能在不同的位点有多种修饰,每一种携带了一种不同的信息控制了mRNA的命运和功能。”

研究人员还通过在特定环境中结合某些声音进行电击来测试不同组小鼠的情境和听觉恐惧记忆。同样,正常小鼠表现出比敲除小鼠更好的情境记忆。他们在没有相关声音的情况下再次置于同一设置后显示出恐惧响应,但在听到不同设置的声音后却没有。然而,记忆和学习缺陷是可逆的。当研究人员为敲除小鼠注射携带Ythdf1的病毒时,他们在记忆和学习任务方面的表现得到了显着改善。

研究人员估计,m1A存在于三分之一以上人类表达基因的转录物上。一些甲基化基因相比于未甲基化基因翻译增加,在所有细胞类型中生成的蛋白质水平增高了近2倍。这表明像m6A一样,m1A有可能是细胞在诸如细胞分裂、分化等重要的过程中或处于压力下时,快速促进成百或成千特异基因表达的一种机制。

研究人员还在实验室中直接测试了培养的小鼠神经元的反应。当刺激正常细胞时,与Ythdf1敲除细胞中的活性相比,它们增加了新的蛋白质产量。“这是一个令人兴奋的发现,显示蛋白质如何对神经元刺激作出反应,这可能有助于控制翻译,”施说。

何川说:“mRNA是调控基因表达的一个完美场所,因为它们可以编码来自转录的信息,直接影响翻译;你可以添加一条共有序列到一组基因中,利用这一序列的一种修饰可以轻易地同时控制数百种转录物。如果你想快速改变几百种或一千种基因的表达,这提供了最好的方法。”

“这是一种依赖刺激的翻译上调,”他补充道。“这是有道理的,因为你不想经常激发你的神经元,只有当你有刺激时。”虽然目前的研究确定了YTHDF1的一个重要功能,但其他生物过程可能涉及许多其他功能。“这不仅限于学习和记忆。这种刺激引起的翻译应该适用于许多其他系统,”他说。“当感染时,或当细胞移动到身体的不同部位时,已知相同的m6A修饰在免疫系统中发挥作用。因此,我认为这是一般概念。”

然而,尽管m1A和m6A发挥了互补效应,它们是通过不同的信号通路来影响mRNA的。一些研究发现m6A主要定位在信使RNA分子的尾部,提高了它们的翻译和周转速度,m1A则主要靠近mRNA转录物的起始密码子——蛋白质翻译开始之处。不同的机制使得可以更精细地调节转录后基因表达,或在不同的生理状况下选择性激活特殊的基因。

WeillCornell医学院副教授ChristopherMason说:“这项研究描绘了‘表观转录组’这一令人兴奋的新领域中一个突破性的发现。这项工作的重要之处在于,近期的研究发现m6A富集于基因两端,而现在我们知道m1A帮助调控了基因起点,这提出了许多关于揭示这一‘表观转录组密码’的问题。”

未来的研究将探究m1A甲基化在人类发育、糖尿病和癌症一类疾病中的作用,以及其作为治疗靶点的潜力。

此外,在同一日的NatureChemicalBiology杂志上,来自北京大学的研究人员报告称他们开发出了一种新技术,通过全转录组绘图揭示出了可逆及动态的m1A甲基化组。他们的新方法使得可以综合分析m1A修饰,为研究通过可逆及动态的m1A甲基化作用实现的潜在表观遗传调控的功能提供了宝贵的工具(北京大学Nature子刊发布表观遗传新成果)。

本文由威尼斯平台登录发布,转载请注明来源:科学家揭示生物钟调控代谢新方式,RNA的变化有